Kościół Santa Cruz został zbudowany przez jezuitów w 1608 roku jako kościół parafialny dla chińskich imigrantów w Manili, z których wielu przyjęło wiarę chrześcijańską. Gdy jezuici zostali wyrzuceni z Filipińskich wysp, kościół przeszedł w posiadanie do mnichów-dominikanom. Budynek kościoła było prawie dwukrotnie zniszczony w wyniku silnego trzęsienia ziemi i poważnie ucierpiała podczas słynnej Bitwy o Manili w lutym 1945 roku, która położyła kres prawie trzyletniej okupacji miasta przez japończyków.

Kiedy w 1571 roku Manila stała się stolicą archipelagu Filipińskiego, stała się ona rozwijać w rodzaju średniowiecznego europejskiego miasta z kościołami, pałacami i ратушами, zbudowany w stylu hiszpańskiego baroku. Obecny budynek Kościoła Santa Cruz, odnowiony w 1957 roku, odrestaurowany w swojej pierwotnej formie. Jednak w jego wieży można zobaczyć ślady typowo azjatyckiego stylu architektonicznego. Ołtarz kościoła na pierwszy rzut oka wydaje się nieco zaniżone, ale jego projekt oświetlenia świetnie.

Kościół Santa Cruz znajduje się na Placu Лаксон (dawniej Plac Гойте), w pobliżu słynnej Fontanny Каррьедо, wybudowany w 1882 roku w sądzie "największego dobroczyńcy Filipin" Francisco Каррьедо, który ofiarował 10 tys. talarów na budowę pierwszej w Manili wodociągowej systemu.