Dzielnica Santa Cruz (Santa Cruz) znajduje się na prawym brzegu rzeki Pasig, w północnej części Manili. Przed przybyciem hiszpańskich konkwistadorów na Philippine wyspy teren obecnego obszaru miejskiego była zajęta bagien, łąk i trochę polami ryżowymi. Hiszpańska wyprawa 1581 roku ogłosił te ziemie własność korony i przekazała w posiadanie Zakonu Jezuitów. W 1619 roku jezuici zbudowali tu pierwszy rzymskiego kościoła katolickiego, a w 1643 roku umieścili w niej ikonę Najświętszej Maryi panny Пиларской, wokół której później powstał kult.

W 1784 roku w imieniu króla Hiszpanii na terenie obecnej dzielnicy Santa Cruz został zbudowany Szpital Świętego Łazarza, w którym mieściły się chorzy na trąd. Opiekę nad nimi sprawowali zakonnicy franciszkanie. Później obok kościoła parafią został podzielony mały park, łączący teren z siedzibą hiszpańskiej kawalerii. W tych samych latach w okolicy pojawiła się rzeźnia i rynek mięsa, a w części północnej – chiński cmentarz.

W czasach ii wojny Światowej japońskie siły okupacyjne, zaskoczeni zbliża się od północy przez amerykańskich i филиппинскими żołnierzami, uciekli. Cała dzielnica Santa Cruz i północna część Manili pozostały praktycznie nienaruszone, szczęśliwie unikając артобстрелов, od których znacznie ucierpiała pozostała część miasta. Dlatego i dziś w Santa Cruz można zobaczyć wiele budynków, wybudowanych jeszcze przed rozpoczęciem ii wojny Światowej.

Na przykład, na ulicy Эскольта można zobaczyć dwa wspaniałe domy, które stoją naprzeciw siebie: Regina i Perez-Саманилло. Pierwszy różni się neoklasyczną fasadą, jak budynki rządowe w New Delhi. A dom Саманилло – to arcydzieło filipińskiej architektury w stylu art-deco. Został on zaprojektowany synem Juana Księżyc Андресом Księżyc de San Pedro. W tym luksusowym budowie można wykryć aluzja do budynku kambodży świątyni Angkor Wat i nawet mezo-motywy amerykańskie.

Na Placu Лаксон wznosi się zabytkowy Kościół Santa Cruz, w pobliżu: – Fontanna Каррьедо. Kościół został zbudowany przez jezuitów w 1768 roku, a następnie był w posiadaniu zakonu dominikanów.

Kiedy w lipcu 1946 roku została oficjalnie ogłoszona niepodległość Republiki Filipin, w dawnym budynku Szpitala Św. Łazarza mieści się siedziba Departamentu Zdrowia.